Hoffnung auf raffinierte Antibiotika – wissenschaft.de

Auch der „Bad Guys“-Effekt lässt sich nutzen: Forscher berichten, dass ein berüchtigter Erreger aus Zuckerrohr die Quelle einer dringend benötigten neuen Klasse von Antibiotika sein könnte. Sie haben den ausgeklügelten Mechanismus erklärt, mit dem der „Kampfstoff“ von Pflanzenpathogenen für uns gefährliche Bakterien abtöten kann. Dies könnte nun den Weg für die Entwicklung von Antibiotika ebnen, gegen die „Krankenhauskeime“ kaum Resistenzen entwickeln, sagen die Forscher.

Man spricht von einer „Antibiotika-Krise“: Die Wunderwaffen der Medizin verlieren rapide an Wirkung – einige bakterielle Krankheitserreger haben Resistenzen gegen die üblichen Wirkstoffe entwickelt. Infiziert man sich mit einem solchen resistenten Keim, droht der Tod, denn die medizinischen Möglichkeiten erreichen heute das Niveau von vor 100 Jahren. Gleichzeitig werden jedes Jahr Tausende von Menschen Opfer von Autoimmunerkrankungen. Daher besteht ein dringender Bedarf an alternativen Wirkstoffen bisheriger Antibiotika.

Seit einiger Zeit konzentriert sich die Forschung auf einen Wirkstoff, der aus einer überraschenden Quelle stammt: Er wird von dem Pflanzenpathogen Xanthomonas albilineans produziert, das die sogenannte Blattfleckenkrankheit an Zuckerrohr verursacht, einer wichtigen Nutzpflanze, die Schäden anrichtet. Vermutet wird, dass der Erreger das sogenannte Albicidin nutzt, um die Pflanzen zu schädigen und sich so ausbreiten zu können. Neben seiner Funktion bei der Entwicklung von Blattstreifen entdeckten Forscher bei der Untersuchung des Wirkstoffs auch eine starke antibakterielle Wirkung: Lösungen mit Albicidin töten viele Keime ab, die beim Menschen Krankheiten verursachen können.

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Wie wirkt Albicidin?

Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Wirkung auf dem Abbau eines Enzyms beruht, das nur in Pflanzen und Bakterien vorkommt. Auf diese Weise können Mensch und Tier vor Drogenmissbrauch geschützt werden. Der Einsatz von Albicidin für die Entwicklung von Antibiotika wird jedoch noch durch die Unklarheit über die Interaktion des Wirkstoffs mit dem bakteriellen Enzymsystem behindert. Wie das internationale Team unter Beteiligung von Forschern der TU Berlin jetzt berichtet, haben Fortschritte in der Kryo-Elektronenmikroskopie-Technologie entscheidende Erkenntnisse ermöglicht. Durch die Untersuchung tiefgefrorener Protein-DNA-Komplexe konnten die Wissenschaftler die subtilen Mechanismen, die der Albicidin-Wirkung zugrunde liegen, im Detail erkennen.

Wie die Forscher erklären, richtet sich der Wirkstoff gegen ein Protein, das sowohl in Pflanzen als auch in Bakterien vorkommt und als DNA-Fett bezeichnet wird. Dieses Enzym bindet an DNA und biegt sie – ein wichtiger Prozess, damit Zellen richtig funktionieren. Um diese Aufgabe zu erfüllen, muss Gerase die DNA-Doppelhelix kurz durchschneiden. Das ist ein heikler Punkt, denn gebrochene DNA wäre für Zellen tödlich. Normalerweise setzt Geris während seiner Arbeit schnell zwei DNA-Stücke wieder zusammen. Genau an dieser Stelle greift Albicidin ein, wie nun der Schnee-Einblick in den Mikrokosmos zeigt.

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Potenziell verbesserte Blöcke

Es wurde festgestellt, dass Albicidin eine L-Form bildet, die es ihm ermöglicht, auf subtile Weise sowohl mit Glukose als auch mit DNA zu interagieren. Wissenschaftler sagen, dass sich das Enzym in dieser Situation nicht mehr bewegen kann, um die DNA zusammenzusetzen. Demnach wird die Wirkung von Albicidin mit einem großen Faktor verglichen, der zwischen zwei Gängen gesperrt ist. „Es war eine große Ehre zu sehen, wie das Molekül an sein Ziel bindet und wie es funktioniert“, sagt Co-Autor Dmitri Ghalarov von der Jagiellonen-Universität in Krakau und dem John Innes Center in Norwich.

Ein wichtiger Aspekt ist den Forschern zufolge, dass sich der Wirkmechanismus von Albicidin deutlich von herkömmlichen Antibiotika unterscheidet. Daher können das Molekül und seine Derivate gegen viele der bestehenden antibiotikaresistenten Bakterien wirksam sein. „Außerdem wird aufgrund der Art der Wechselwirkung argumentiert, dass Albicidin es Bakterien erschwert, Resistenzen zu entwickeln“, sagt Ghilarov. „Jetzt, da wir die Struktur verstehen, können wir versuchen, diese Bindungstasche weiter auszunutzen und die Substanz weiter zu modifizieren, um ihre Wirksamkeit und pharmazeutischen Eigenschaften zu verbessern“, erklärt Ghilarov.

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Auch hier können Forscher bereits Erfolge vorweisen: Sie konnten ihre Entdeckungen nutzen, um verschiedene Arten von Antibiotika mit besseren Eigenschaften chemisch zu kombinieren. In vorläufigen Labortests erwiesen sie sich in niedrigen Konzentrationen als wirksam gegen einige der gefährlichsten bakteriellen Krankheitserreger. Das Team hofft, die Forschung bald auf klinische Studien am Menschen ausweiten zu können. Dies könnte zur Entwicklung einer neuen Klasse von Antibiotika führen, die aufgrund der weltweiten Bedrohung durch antimikrobielle Resistenzen dringend benötigt wird. „Wir glauben, dass dies einer der interessantesten neuen Antibiotikakandidaten seit vielen Jahren ist“, schloss Galarov.

Quelle: John Innes Center, TU Berlin, Artikel: Nature Catalysis, doi: 10.1038/s41929-022-00904-1

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